膜性肾病基础认知

• 定义：自身抗体结合靶抗原，肾小球基底膜上皮下区域免疫复合物沉积导致的损伤模式
• 传统诊断特征
  • 光镜：肾小球基底膜增厚，可见基底膜钉突或虫蚀样改变，早期病变可无该表现
  • 免疫荧光/免疫组化：毛细血管壁IgG伴C3颗粒样沉积
  • 电镜：上皮下电子致密沉积物
• 传统分类
  • 原发性MN（约70%）：无明确相关系统性疾病、感染、药物暴露，为肾脏局限性疾病
  • 继发性MN（约30%）：与自身免疫病、感染、肿瘤、造血干细胞移植、结节病、药物/毒素相关

已知膜性肾病靶抗原

• 常与原发性MN相关的抗原
  • PLA2R：最常见靶抗原，占MN的50%-80%，IgG4亚型抗体为主，抗体滴度与疾病活动度相关，偶可见于继发性MN
  • THSD7A：占MN的1%-3%，IgG4亚型抗体为主，16%患者合并恶性肿瘤
  • NELL1：占MN的约10%，IgG1亚型抗体为主，10%-33%病例合并恶性肿瘤，也可与药物、自身免疫病相关
  • SEMA3B：占MN的约2%，多见于儿童，IgG1亚型抗体为主，可合并肾小管基底膜沉积
  • PCDH7：占MN的约2%，多见于老年人群，补体沉积缺失或微弱
  • HTRA1：无明确相关疾病，IgG4亚型抗体为主
  • NTNG1：占MN的<1%，无明确相关疾病，IgG4亚型抗体为主
• 常与继发性MN相关的抗原
  • EXT1/EXT2：占MN的5%-10%，33%-46%的膜性狼疮肾炎与之相关，IgG1亚型为主，无循环抗体报道，可合并III/IV型狼疮肾炎，预后较好
  • NCAM1：占MN的1%-2%，约6%的膜性狼疮肾炎与之相关，可合并III/IV型狼疮肾炎
  • TGFBR3：见于6%的膜性狼疮肾炎患者，无循环抗体检测到
  • FAT1：与异基因造血干细胞移植相关的MN特异性相关，IgG4亚型抗体为主，补体沉积缺失或微弱
  • CNTN1：与慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病相关的MN特异性相关，IgG4亚型抗体为主
  • NDNF：与梅毒相关的MN特异性相关，IgG1亚型为主，青霉素治疗多可缓解无需免疫抑制
  • PCSK6：与长期非甾体类抗炎药使用相关，停药后保守治疗多可缓解
• 其他待验证抗原：尚需进一步临床病理验证、血清抗体证实

膜性肾病靶抗原检测

• 常规检测项目
  • 肾活检组织常规行PLA2R的IF/IHC检测
  • 多数实验室可开展THSD7A、NELL1、EXT1/EXT2等新型抗原检测
• 初始检测策略
  • 优先行PLA2R和NELL1的IF/IHC染色，二者为最常见抗原，阳性即可明确对应抗原相关MN
  • 该初始检测可覆盖约60%的MN病例
• 初始检测阴性后的可选检测方案
  • 靶向检测法
    • 疑自身免疫病：行EXT1/EXT2、NCAM1检测
    • 造血干细胞移植患者：行FAT1检测
    • 慢性多发神经病患者：行CNTN1检测
    • 梅毒患者：行NDNF检测
    • 非甾体抗炎药使用者：行PCSK6检测
    • 儿童MN患者：行SEMA3B检测
    • 上述检测阴性或无明确疾病关联时，行THSD7A、PCDH7、HTRA1等少见抗原检测，可外送至专科实验室
  • 组合Panel检测法
    • 实验室可根据检测量、人群特点设置标准抗体检测Panel，包含THSD7A、SEMA3B、PCDH7、EXT1/EXT2、NCAM1、FAT1、PCSK6等抗原
  • 蛋白质组学检测法
    • 行肾小球激光显微切割联合质谱检测，该技术后续将逐步普及
    • 质谱检测显示MN病例的靶抗原互斥，同一病例不会出现多种抗原
• 检测准备要求
  • 采用靶向或组合Panel检测法时，需预先切6-8张福尔马林固定石蜡包埋切片，节省时间和活检组织
• 检测覆盖率说明
  • 规范检测可明确超过80%MN病例的靶抗原，仍有约10%病例抗原无法明确

新型两步分类方案

第一步：明确靶抗原

• 检测方法
  • 血清学检测对应自身抗体
  • 肾活检组织免疫荧光/免疫组化染色
  • 质谱检测，可识别80%-90%MN病例的靶抗原
• 分类术语
  • 明确靶抗原：MN，[靶抗原]-相关，如MN，PLA2R相关
  • 未检测到已知抗原：MN，抗原未明确
  • 未行抗原评估：MN，未行抗原评估
  • 特定抗原检测阴性：MN，[检测抗原名称]阴性，如MN，PLA2R/NELL1/EXT阴性
• 特殊情况：肾病综合征、肾功能 preserved、无继发性因素的患者，抗PLA2R抗体阳性可直接诊断PLA2R相关MN，无需肾活检

第二步：明确相关疾病/暴露

• 分类方式：标注合并的相关疾病/暴露，如MN，THSD7A相关（前列腺癌/临床）；MN，NDNF相关（梅毒/临床）
• 对应筛查建议
  • NELL1、THSD7A相关MN：建议筛查恶性肿瘤
  • EXT1/EXT2、NCAM1相关MN：建议筛查自身免疫病
  • 所有类型MN均应行年龄适配的恶性肿瘤筛查

膜性肾病分类原则

• 不推荐仅将MN分为原发性/继发性
• 核心分类依据为靶抗原因子，同时结合相关疾病、药物关联信息
• 靶抗原分类常规普及后，可推动MN发病机制研究、明确临床相关因素，助力精准诊疗

膜性肾病肾活检报告要求

• 损伤类型描述
  • 明确MN损伤模式，可附加提示特定抗原或基础疾病的形态学特征，如节段性病变、系膜/内皮下/肾小球外沉积物、Ig全阳性、补体沉积、内皮管网状包涵体有无等
• 靶抗原相关内容
  • 明确报告检出的靶抗原
  • 未明确靶抗原时，需报告已完成且结果为阴性的染色项目
• 临床关联与预后提示
  • 说明检出靶抗原的临床关联及预后意义
  • 靶抗原意义不明确时，在注释部分建议完善相关评估
• 附加检测结果
  • 已行IgG亚类检测时需报告结果，可辅助确认抗原或指导后续抗原检测
• 电镜分期
  • 按Ehrenreich和Churg分期标准报告电镜分期
• 预后相关病变描述
  • 报告继发性局灶节段性肾小球硬化、肾小球硬化范围、间质纤维化/肾小管萎缩、血管病变等预后相关表现
• 诊断更新说明
  • 后续可根据新增病理抗原检测、血清学评估、新发现的临床关联、感染/肿瘤筛查结果等，迭代更新诊断和分型

临床应用意义

• 诊断：整合肾活检病理、抗原检测、血清学、临床病史多源信息明确诊断
• 治疗指导：不同抗原类型的MN治疗策略不同，如NDNF相关MN仅需抗梅毒治疗，PCSK6相关MN仅需停药保守治疗
• 随访：靶抗原对应抗体滴度可用于监测疾病活动度、治疗反应